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Part 1

Reclassification Evidence

NM_153700.2:c.4976A>C p.(Glu1659Ala)

AlphaMissense飽和解析

1659番位置でのすべてのアミノ酸置換が「病原性の可能性が高い」と予測されます。この位置は構造的に不変です：いかなる変化もタンパク質を損傷させます。

EW
0.9997
EF
0.9992
EP
0.9985
EC
0.9984
EY
0.9981
EL
0.9929
EH
0.9927
EI
0.9923
EM
0.9909
EN
0.9822
ET
0.9666
EV
0.9664
ER
0.9634
ED
0.9483
ES
0.9433
EK
0.9272
EG
0.9191
EA
0.9016 MISHA
EQ
0.8460
閾値：病原性の可能性が高い > 0.564 | 曖昧 0.340-0.564 | 良性の可能性が高い < 0.340

進化的保存性

新規

E1659はテストしたすべての哺乳類で100%保存されており、約8000万年の進化を網羅しています。周囲のモチーフ PEIFTEIGTIAAG はすべての種で同一です。

種 位置 残基 コンテキスト
ヒト1659EPEIFTEIGTIAAG
マウス1693EPEIFTEIGTIAAG
ラット1693EPEIFTEIGTIAAG
ウシ1647EPEIFTEIGTIAAG
ミドリザル1659EPEIFTEIGTIAAG
ブタ1650EPEIFTEIGTIAAG
イヌ1649EPEIFTEIGTIAAG
コウモリ1646EPEIFTEIGTIAAG
クマ1643EPEIFTEIGTIAAG

9/9種すべてでこの位置にグルタミン酸（E）が保存されています。周囲の13残基モチーフ（PEIFTEIGTIAAG）はテストしたすべての哺乳類で同一です。この保存レベルは機能的重要性を強く示唆し、いかなる置換の病原性も支持します（ACMGガイドライン PP1 支持的根拠）。データソース：UniProt相同配列、モチーフベースアライメント。

タンパク質3D構造

ステレオシリン（Q7RTU9、1775 aa）AlphaFold v6より。E1659位置をマゼンタでハイライト表示。ドラッグで回転、スクロールでズーム。

全タンパク質

色：pLDDT信頼度（青=高、赤=低）

E1659クローズアップ

グルタミン酸側鎖をスティックで表示

野生型：グルタミン酸（E）

  • 電荷：陰性（-1）
  • 側鎖体積：138.4 A3
  • 水素結合能：ドナー + アクセプター
  • 役割：塩橋、静電相互作用

変異型：アラニン（A）

  • 電荷：中性（0）
  • 側鎖体積：67.0 A3（-52%）
  • 水素結合能：なし
  • 影響：電荷喪失、水素結合喪失、空洞形成

STRCにAlphaMissenseが不可欠な理由

STRC偽遺伝子問題

STRCには第15染色体15q15.3上に隣接する、ほぼ同一の偽遺伝子（STRCP1）があります。このため、ほとんどの標準的な計算ツールがSTRCバリアントに対して失敗するか、信頼性の低い結果を返します：

SIFT
E1659AにNullを返します。偽遺伝子のためSTRCを確実にアライメントできません。
PolyPhen-2
Nullを返します。同じ偽遺伝子アライメント問題。
CADD
この位置のスコアなし。偽遺伝子によりゲノム座標マッピングが影響を受けます。
AlphaMissense
機能します。タンパク質構造予測（AlphaFold）を使用し、ゲノムアライメントではありません。偽遺伝子の干渉に影響されません。スコア：0.9016。

AlphaMissenseはSTRCに特に価値があります。なぜなら、タンパク質構造から病原性を予測するため、偽遺伝子STRCP1が他のツールを失敗させる配列アライメントステップを回避できるからです。REVEL（0.65）もこの問題を部分的に緩和するアンサンブルアプローチを使用した一致した予測を提供します。

ACMG分類

基準 強度 根拠
PM3 中等度 既知の病原性全遺伝子欠失（父方確認）とトランスで検出
PP3_Moderate 中等度 AlphaMissense 0.9016 + REVEL 0.65 一致（Pejaver 2022閾値）
PM2_Supporting 補助的 gnomADに不在（251,000人以上で0アレル）
PP1_Supporting 補助的 E1659は9哺乳類種で100%保存（約8000万年）。同一モチーフ PEIFTEIGTIAAG。
結果：病原性の可能性が高い

中等度2つ + 補助的2つ = ACMG/AMP 2015の組み合わせ規則に従い「病原性の可能性が高い」

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