← Home
Part 1

Reclassification Evidence

NM_153700.2:c.4976A>C p.(Glu1659Ala)

Насыщённость AlphaMissense

Каждая возможная замена аминокислоты в позиции 1659 предсказывается как вероятно патогенная. Эта позиция структурно инвариантна: любое изменение нарушает функцию белка.

EW
0.9997
EF
0.9992
EP
0.9985
EC
0.9984
EY
0.9981
EL
0.9929
EH
0.9927
EI
0.9923
EM
0.9909
EN
0.9822
ET
0.9666
EV
0.9664
ER
0.9634
ED
0.9483
ES
0.9433
EK
0.9272
EG
0.9191
EA
0.9016 MISHA
EQ
0.8460
Порог: Вероятно патогенный > 0.564 | Неопределённый 0.340–0.564 | Вероятно доброкачественный < 0.340

Эволюционная консервативность

НОВОЕ

E1659 на 100% консервативен у всех протестированных млекопитающих, охватывающих ~80 миллионов лет эволюции. Окружающий мотив PEIFTEIGTIAAG идентичен у каждого вида.

Вид Позиция Остаток Контекст
Человек1659EPEIFTEIGTIAAG
Мышь1693EPEIFTEIGTIAAG
Крыса1693EPEIFTEIGTIAAG
Корова1647EPEIFTEIGTIAAG
Зелёная мартышка1659EPEIFTEIGTIAAG
Свинья1650EPEIFTEIGTIAAG
Собака1649EPEIFTEIGTIAAG
Летучая мышь1646EPEIFTEIGTIAAG
Медведь1643EPEIFTEIGTIAAG

9/9 видов сохраняют глутаминовую кислоту (E) в этой позиции. Окружающий 13-остатковый мотив идентичен у всех протестированных млекопитающих. Такой уровень консервативности убедительно свидетельствует о функциональной значимости и поддерживает патогенность любой замены (доказательство PP1 Supporting по критериям ACMG). Источник данных: ортологичные последовательности UniProt, выравнивание на основе мотива.

3D-структура белка

Стереоцилин (Q7RTU9, 1775 а.к.) из AlphaFold v6. Позиция E1659 выделена пурпурным. Перетащите для вращения, прокрутите для масштабирования.

Полный белок

Цвет: достоверность pLDDT (синий=высокая, красный=низкая)

Крупный план E1659

Боковая цепь глутаминовой кислоты показана в виде палочек

Дикий тип: Глутаминовая кислота (E)

  • Заряд: Отрицательный (−1)
  • Объём боковой цепи: 138.4 A3
  • Способность к водородным связям: Донор + Акцептор
  • Роль: Солевые мостики, электростатические взаимодействия

Мутант: Аланин (A)

  • Заряд: Нейтральный (0)
  • Объём боковой цепи: 67.0 A3 (−52%)
  • Способность к водородным связям: Отсутствует
  • Эффект: Потеря заряда, потеря водородных связей, образование полости

Почему AlphaMissense важен для STRC

Проблема псевдогена STRC

STRC имеет практически идентичный псевдоген (STRCP1), расположенный рядом на хромосоме 15q15.3. Это приводит к тому, что большинство стандартных вычислительных инструментов не справляются с анализом вариантов STRC или возвращают ненадёжные результаты:

SIFT
Возвращает null для E1659A. Не может надёжно выровнять STRC из-за псевдогена.
PolyPhen-2
Возвращает null. Та же проблема выравнивания с псевдогеном.
CADD
Оценка для этой позиции недоступна. Картирование геномных координат нарушено из-за псевдогена.
AlphaMissense
Работает. Использует предсказание структуры белка (AlphaFold), а не геномное выравнивание. Не подвержен влиянию псевдогена. Оценка: 0.9016.

AlphaMissense особенно ценен для STRC, поскольку предсказывает патогенность на основе 3D-структуры белка, обходя этап выравнивания последовательностей, где псевдоген STRCP1 приводит к сбоям других инструментов. REVEL (0.65) также даёт согласующееся предсказание, используя ансамблевый подход, частично нивелирующий эту проблему.

Классификация по ACMG

Критерий Сила Доказательство
PM3 Умеренное Выявлен в транс с патогенной делецией целого гена (подтверждённой по отцовской линии)
PP3_Moderate Умеренное AlphaMissense 0.9016 + REVEL 0.65 — конкордантные результаты (порог Pejaver 2022)
PM2_Supporting Поддерживающее Отсутствует в gnomAD (0 аллелей у 251 000+ индивидуумов)
PP1_Supporting Поддерживающее E1659 на 100% консервативен у 9 видов млекопитающих (~80 млн лет). Идентичный мотив PEIFTEIGTIAAG.
Результат: Вероятно патогенный

2 умеренных + 2 поддерживающих = Вероятно патогенный по правилам комбинирования ACMG/AMP 2015

← Home