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Part 1

Reclassification Evidence

NM_153700.2:c.4976A>C p.(Glu1659Ala)

AlphaMissense 饱和分析

1659位点所有可能的氨基酸替换均被预测为可能致病。该位点在结构上具有不变性：任何改变都会破坏蛋白质功能。

EW
0.9997
EF
0.9992
EP
0.9985
EC
0.9984
EY
0.9981
EL
0.9929
EH
0.9927
EI
0.9923
EM
0.9909
EN
0.9822
ET
0.9666
EV
0.9664
ER
0.9634
ED
0.9483
ES
0.9433
EK
0.9272
EG
0.9191
EA
0.9016 MISHA
EQ
0.8460
阈值：可能致病 > 0.564 | 不确定 0.340-0.564 | 可能良性 < 0.340

进化保守性

NEW

E1659在所有受测哺乳动物中100%保守，横跨约8000万年的进化历史。周围基序PEIFTEIGTIAAG在每个物种中完全相同。

物种 位置 残基 序列环境
人1659EPEIFTEIGTIAAG
小鼠1693EPEIFTEIGTIAAG
大鼠1693EPEIFTEIGTIAAG
牛1647EPEIFTEIGTIAAG
绿猴1659EPEIFTEIGTIAAG
猪1650EPEIFTEIGTIAAG
狗1649EPEIFTEIGTIAAG
蝙蝠1646EPEIFTEIGTIAAG
熊1643EPEIFTEIGTIAAG

9/9个物种在该位点均保留谷氨酸（E）。周围13个残基的基序在所有受测哺乳动物中完全相同。如此高度的保守性强烈提示该位点具有重要功能，支持任何替换均具有致病性（按ACMG标准属PP1支持证据）。数据来源：UniProt直系同源序列，基于基序的比对。

蛋白质三维结构

来自AlphaFold v6的静纤毛蛋白（Q7RTU9，1775个氨基酸）。E1659位点以品红色高亮显示。拖动可旋转，滚轮可缩放。

完整蛋白质

颜色：pLDDT置信度（蓝色=高，红色=低）

E1659 近景

谷氨酸侧链以棍状模型显示

野生型：谷氨酸（E）

  • 电荷：负电荷（-1）
  • 侧链体积：138.4 A3
  • 氢键能力：供体 + 受体
  • 作用：盐桥、静电相互作用

突变型：丙氨酸（A）

  • 电荷：中性（0）
  • 侧链体积：67.0 A3（-52%）
  • 氢键能力：无
  • 影响：电荷丧失、氢键丧失、空腔形成

AlphaMissense对STRC的特殊意义

STRC假基因问题

STRC在15号染色体q15.3区域有一个几乎完全相同的假基因（STRCP1），紧邻其旁。这导致大多数标准计算工具在分析STRC变异时失效或产生不可靠的结果：

SIFT
E1659A无结果。因假基因干扰，无法可靠比对STRC序列。
PolyPhen-2
无结果。同样存在假基因比对问题。
CADD
该位点无评分。假基因影响基因组坐标映射。
AlphaMissense
可正常使用。基于蛋白质结构预测（AlphaFold），不依赖基因组序列比对，不受假基因干扰。评分：0.9016。

AlphaMissense对STRC具有独特价值，因为它从蛋白质结构预测致病性，绕过了假基因STRCP1导致其他工具失效的序列比对步骤。REVEL（0.65）也提供了一致的预测，其集成方法在一定程度上缓解了这一问题。

ACMG分类

标准 强度 证据
PM3 中等 与致病性全基因缺失呈反式检出（已确认为父系来源）
PP3_Moderate 中等 AlphaMissense 0.9016 + REVEL 0.65 一致预测（Pejaver 2022阈值）
PM2_Supporting 支持 gnomAD中未见（251,000+个体中等位基因频率为0）
PP1_Supporting 支持 E1659在9个哺乳动物物种中100%保守（约8000万年）。基序PEIFTEIGTIAAG完全相同。
结论：可能致病

2项中等证据 + 2项支持证据 = 按ACMG/AMP 2015联合规则达到可能致病阈值

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