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Part 1

Reclassification Evidence

NM_153700.2:c.4976A>C p.(Glu1659Ala)

Saturación AlphaMissense

Cada posible sustitución de aminoácidos en la posición 1659 es predicha como Probablemente patogénica. Esta posición es estructuralmente invariante: cualquier cambio rompe la proteína.

EW
0.9997
EF
0.9992
EP
0.9985
EC
0.9984
EY
0.9981
EL
0.9929
EH
0.9927
EI
0.9923
EM
0.9909
EN
0.9822
ET
0.9666
EV
0.9664
ER
0.9634
ED
0.9483
ES
0.9433
EK
0.9272
EG
0.9191
EA
0.9016 MISHA
EQ
0.8460
Umbral: Probablemente patogénica > 0,564 | Ambigua 0,340-0,564 | Probablemente benigna < 0,340

Conservación evolutiva

NUEVO

E1659 está conservado al 100% en todos los mamíferos probados, abarcando ~80 millones de años de evolución. El motivo circundante PEIFTEIGTIAAG es idéntico en cada especie.

Especie Posición Residuo Contexto
Humano1659EPEIFTEIGTIAAG
Ratón1693EPEIFTEIGTIAAG
Rata1693EPEIFTEIGTIAAG
Vaca1647EPEIFTEIGTIAAG
Mono verde1659EPEIFTEIGTIAAG
Cerdo1650EPEIFTEIGTIAAG
Perro1649EPEIFTEIGTIAAG
Murciélago1646EPEIFTEIGTIAAG
Oso1643EPEIFTEIGTIAAG

9/9 especies conservan el ácido glutámico (E) en esta posición. El motivo de 13 residuos circundante (PEIFTEIGTIAAG) es idéntico en todos los mamíferos probados. Este nivel de conservación sugiere fuertemente importancia funcional y apoya la patogenicidad de cualquier sustitución (evidencia PP1 de apoyo según ACMG). Fuente de datos: secuencias ortólogas de UniProt, alineación basada en motivos.

Estructura proteica 3D

Estereocilina (Q7RTU9, 1775 aa) de AlphaFold v6. Posición E1659 resaltada en magenta. Arrastra para rotar, desplaza para hacer zoom.

Proteína completa

Color: confianza pLDDT (azul=alta, rojo=baja)

Primer plano E1659

Cadena lateral del ácido glutámico mostrada como palillos

Tipo salvaje: Ácido Glutámico (E)

  • Carga: Negativa (-1)
  • Volumen cadena lateral: 138,4 A3
  • Capacidad enlace de hidrógeno: Donante + Aceptor
  • Función: puentes de sal, interacciones electrostáticas

Mutante: Alanina (A)

  • Carga: Neutra (0)
  • Volumen cadena lateral: 67,0 A3 (-52%)
  • Capacidad enlace de hidrógeno: Ninguna
  • Impacto: pérdida de carga, pérdida de enlaces H, creación de cavidad

Por qué AlphaMissense es crucial para STRC

El problema del pseudogén STRC

STRC tiene un pseudogén casi idéntico (STRCP1) ubicado adyacente en el cromosoma 15q15.3. Esto hace que la mayoría de las herramientas computacionales estándar fallen o devuelvan resultados poco fiables para las variantes STRC:

SIFT
Devuelve null para E1659A. No puede alinear STRC de forma fiable debido al pseudogén.
PolyPhen-2
Devuelve null. Mismo problema de alineación con pseudogén.
CADD
Sin puntuación disponible para esta posición. Mapeo de coordenadas genómicas afectado por el pseudogén.
AlphaMissense
Funciona. Usa predicción de estructura proteica (AlphaFold), no alineación genómica. Inmune a la interferencia del pseudogén. Puntuación: 0,9016.

AlphaMissense es únicamente valioso para STRC porque predice la patogenicidad a partir de la estructura proteica, evitando el paso de alineación de secuencias donde el pseudogén STRCP1 provoca el fallo de otras herramientas. REVEL (0,65) también proporciona una predicción concordante, usando un enfoque de conjunto que mitiga parcialmente este problema.

Clasificación ACMG

Criterio Fuerza Evidencia
PM3 Moderada Detectado en trans con deleción patogénica de gen completo (confirmada paterna)
PP3_Moderate Moderada AlphaMissense 0,9016 + REVEL 0,65 concordantes (umbral Pejaver 2022)
PM2_Supporting Apoyo Ausente en gnomAD (0 alelos en 251.000+ individuos)
PP1_Supporting Apoyo E1659 100% conservado en 9 especies mamíferas (~80M años). Motivo idéntico PEIFTEIGTIAAG.
Resultado: Probablemente patogénica

2 Moderadas + 2 Apoyo = Probablemente patogénica según las reglas de combinación ACMG/AMP 2015

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